Der Mastiff ist eine recht alte Hunderasse, von der auch viele andere Rassen wie die Deutsche Dogge, der Boxer oder die Bulldogge abstammen.
Verbreitet ist die Meinung, dass der Mastiff aus einer Kreuzung von Tibethunden (z. B. Tibetdogge) mit Britannierhunden entstanden ist. Tibethunde, wie die Tibetdogge, wurden seit langem in den Himalaya-Regionen zur Bewachung von Klöstern eingesetzt und könnten im Laufe der Zeit mit anderen Hunderassen gekreuzt worden sein. Andere Meinungen vertreten die Ansicht, dass es sich um eine einheimische, ursprüngliche Hunderasse aus Britannien handelt, also keine Abstammung von anderen Hunderassen besteht (sogenannte autochtone Rasse). Eine dritte, weit verbreitete Auffassung ist die Abstammung vom Molosser, der mit Schiffen aus Makedonien nach England eingeführt wurde.
Der Name Mastiff bedeutet soviel wie "schwerer, plumper Hund" und stammt vermutlich vom Plattdeutschen "Mast-teve" ab. Aber auch hier gibt es andere Meinungen, die einen Bezug zum Lateinischen mixtivus=Mischling oder mastinus=häuslich sehen.
Nachweislich wurde der Mastiff im Spätmittelalter als Kriegshund eingesetzt. Neben der Verwendung als Kriegshund wurde er aufgrund seiner Eigenschaften auch bei der Bärenjagd und Wildschweinjagd eingesetzt. Seine beeindruckende Größe und Stärke machte ihn zu einer idealen Wahl, um große Güter und Herrenhäuser zu bewachen.
Die Zucht der heutigen Rasse begann im Jahre 1820 in England. Zu dieser Zeit wurden bestimmte Merkmale und Eigenschaften selektiv herausgezüchtet, um den Mastiff zu formen, wie wir ihn heute kennen. Dies beinhaltete die Festlegung des Standards für die Rasse, der sowohl das äußere Erscheinungsbild als auch den Charakter definierte. Die Theorie besagt, dass der Mastiff vom antiken Molosser abstammt, einer alten Hunderasse, die in der Region von Molossien (im heutigen Albanien und Griechenland) beheimatet war. Historische Aufzeichnungen berichten von der Einführung von Molosser-Hunden aus Makedonien nach England, was die Idee der Abstammung vom Molosser unterstützt.
1872 erfolgte schließlich die Gründung des ersten Mastiff-Clubs in England. Die Gründung von Zuchtclubs trug zur weiteren Förderung und Entwicklung der Rasse bei, indem sie Zuchtstandards etablierten und Züchter zusammenbrachten, um ihr Wissen und ihre Erfahrungen auszutauschen.